Magnezyum Bozuklukları
Önemli Noktalar
• Yetişkinlerde normal serum magnezyum konsantrasyonu desilitre başına 1.7 ila 2.4 mg'dır (litre başına 0.7 ila 1.0 mmol) ve bağırsak emilimi, böbrek atılımı ve kemikte depolama yoluyla sıkı bir şekilde kontrol edilir.
• Hipomagnezemi genel popülasyonun %3 ila 10'unda bulunur, ancak prevalansı tip 2 diyabetli kişilerde ve hastanede yatan hastalarda, özellikle yoğun bakım ünitesinde olanlarda artmaktadır.
• Hipomagnezemi genellikle hipokalsemi, hipokalemi ve metabolik alkaloz dahil olmak üzere diğer elektrolit düzensizlikleri ile ilişkilidir ve refrakter hipokalemi genellikle tedaviye ancak magnezyum konsantrasyonu normale döndükten sonra yanıt verir.
• Hipomagnezemi hastaları genellikle uyuşukluk, kas krampları veya kas güçsüzlüğü gibi spesifik olmayan semptomlarla başvururlar ve bu nedenle magnezyum eksikliği tanısı gözden kaçabilir.
• Antibiyotikler, diüretikler, biyolojik ajanlar, immünsüpresanlar, proton pompa inhibitörleri ve kemoterapiler gibi birçok ilaç sınıfı renal magnezyum kaybına ve hipomagnezemiye neden olur.
• Ailesel hipomagnezemili hastaların% 80'inde, magnezyum taşıma yollarını kodlayan genlerde patojenik varyantlar tanımlanmıştır.
Son birkaç yılda, sağlık ve hastalıkta sodyum, potasyum, kalsiyum, bikarbonat ve hacim homeostazını düzenleyen moleküler ve hücresel mekanizmaların anlaşılmasında önemli ilerlemeler görülse de,1-3 magnezyum bozuklukları hakkında, klinik bilgilerin yetersizliği görülmüştür. 1980 civarında, magnezyum "unutulmuş elektrolit" olarak tanımlansada4, "doğanın ... kalsiyum blokeri " olarak bilinirdi. 5 Magnezyumun klinik öneminin takdir edilmemesinin nedenleri, en azından kısmen, bu katyonun hücresel, doku ve sistem seviyelerinde düzenleyici süreçleri hakkında bilgi eksikliğinden kaynaklanıyor olabilir. Murphy, milenyumun başında "çözülme zamanının geldiğini" öne sürse de... Magnezyumun Gizemleri"6 Çağrısı, magnezyumun klinik tıptaki rolünün giderek daha fazla takdir edilmesiyle ancak son zamanlarda dikkate alındı.
Bu değişiklik, magnezyuma özgü kanalların ve taşıyıcıların keşfedilmesinin yanı sıra magnezyum homeostazını düzenleyen fizyolojik ve hormonal süreçlerin karakterizasyonu ile kolaylaştırılmıştır.7 Bu derleme, en yaygın klinik magnezyum bozukluğu olan hipomagnezemiye odaklanarak, magnezyumun vücutta nasıl işlev gördüğüne dair son keşiflere odaklanmaktadır. Hipermagnezemi nadirdir ve öncelikle magnezyum tutucu ilaçlar alan böbrek hastalığı olan hastalarda görülür.
Magnezyum Hücre Fonksiyonu ve Sağlığı İçin Hayati Önem Taşır
Tipik olarak, magnezyum Mg2+ iyonu olarak bulunur. Bitkilerden yüksek memelilere kadar tüm organizmalardaki tüm hücrelerde bulunur ve hücresel enerji kaynağı olan ATP için gerekli bir kofaktör olduğu için sağlık ve yaşam için vazgeçilmezdir.9 Magnezyum, esas olarak nükleotid bağlama özellikleri ve enzimatik aktivitenin düzenlenmesi yoluyla önemli hücresel ve fizyolojik süreçlerde yer alır. 10 RNA ve DNA fonksiyonlarında yer alan tüm ATPaz reaksiyonları, Mg2+–ATP gerektirir. Magnezyum, her hücre tipinde yüzlerce enzimatik reaksiyon için bir kofaktördür .10,11 Ayrıca magnezyum, glikoz, lipit ve protein metabolizmasını düzenler.12 Magnezyum, nöromüsküler fonksiyonun kontrolünde, kalp ritminin düzenlenmesinde, vasküler tonusun modülasyonunda, hormon sekresyonunda ve merkezi sinir sisteminde N-metil-D-aspartat (NMDA) salınımında rol oynar.10 Magnezyum, hücre içi sinyalleşmede yer alan ikinci bir habercidir ve biyolojik sistemlerde sirkadiyen ritmi kontrol eden sirkadiyen saat genlerinin düzenleyicisidir.13,14
Magnezyum Taşıyıcıları ve Rolleri
Hücre fonksiyonunun ve sinyalizasyonunun düzenlenmesinde magnezyumun temel doğası nedeniyle, hücre içi magnezyum seviyelerinin sıkı bir şekilde kontrol edilmesi gerekir. Magnezyuma özgü taşıyıcılar ilk olarak 1950'lerde bakteri, mantar ve mayada tanımlanmıştır.15,16 Yaklaşık 50 yıl sonra, magnezyum seçici taşıyıcılar, insan magnezyum homeostazının bekçileri olarak yeniden tanımlanmıştırlar.17-19 İnsanlarda karakterize edilen ilk magnezyum taşıyıcıları arasında geçici reseptör potansiyel katyon kanalı alt ailesi M üyeleri 6 ve 7 (TRPM6 ve TRPM7) vardı.17-20 TRPM6 esas olarak böbreğin kolon ve distal kıvrımlı tübülünde eksprese edilir ve bağırsak ve böbrekte magnezyum geri emiliminden sorumludur.10,18 TRPM6'nın klinik önemi ilk olarak TRPM6 mutasyonları hipomagnezemi ve sekonder hipokalsemi (HSH) ve diğer hipomagnezemi ile ilişkili sendromlarla ilişkilendirildiğinde anlaşıldı. 18 Farelerde, Trpm6'nın homozigot delesyonu embriyo için öldürücüdür, oysa heterozigot delesyonlular magnezyum takviyesine dirençli hipomagnezemi ile yaşarlar.21,22 TRPM6'dan farklı olarak, TRPM7 her yerde eksprese edilir ve hücre canlılığı ve yaşamın kendisi için gereklidir. Homozigot Trpm7-nakavt fareler embriyonik aşamada hayatta kalamazken, Trmp7 heterozigotları hipomagnezemi, körelmiş büyüme ve vasküler disfonksiyona sahiptirler.23 Epidermal büyüme faktörü (EGF), fibroblast büyüme faktörü 23 (FGF23), üromodulin, adenosin disfosfat (ADP) ribosilasyon faktörü benzeri protein 15, aldosteron, anjiyotensin II, bradikinin ve insülin dahil olmak üzere TRPM6 ve TRPM7 aktivitesini etkileyen çok sayıda faktör magneziotropik (magnezyum regülasyonu sağlayan) olarak tanımlanmıştır.10,24-26 Diğer magnezyum taşıyıcıları arasında çözünen taşıyıcı ailesi 41 üye 1, 2 ve 3; siklin ve CBS alanı iki değerlikli metal katyon taşıma aracıları 1'den 4'e kadar (CNNM1'den CNNM4'e); ve magnezyum seçici mitokondriyal RNA ekleme proteini 2 (MRS2) sayılabilir.7,12 Başlangıçta bir magnezyum taşıyıcısı olarak tanımlanan MAGT1, magnezyum taşınmasını ve homeostazı dolaylı olarak etkileyen N-bağlı protein glikozilasyonunun bir kolaylaştırıcısıdır.27
Magnezyum Dengesinin Koordineli Kontrolü
Vücut yaklaşık 25 g magnezyum içerir ve bunların çoğu kemiklerde ve yumuşak dokularda depolanır. Magnezyum hücre içi bir iyondur ve en bol bulunan hücre içi katyon olarak potasyumdan sonra ikinci sırada yer alır. 10 Hücrelerde, magnezyumun% 90 ila 95'i ligandlara (ATP, ADP, sitrat, proteinler ve nükleik asitler) bağlıdır. Hücre içi magnezyumun sadece %1 ila 5'i serbest magnezyum olarak bulunur. Serbest magnezyumun hücre içi konsantrasyonu desilitre başına 1.2 ila 2.9 mg'dır (litre başına 0.5 ila 1.2 mmol), bu da hücre dışı konsantrasyona benzer. Plazmada, dolaşımdaki magnezyumun% 30'u, çoğunlukla serbest yağ asitleri yoluyla proteinlere bağlanır. 28 Bu nedenle, kronik olarak yüksek seviyelerde serbest yağ asidi olan hastalar genellikle daha düşük kan magnezyum konsantrasyonuna sahiptir ve plazma magnezyum seviyeleri kardiyovasküler ve metabolik hastalık riski ile ters orantılıdır. 28 Serbest yağ asitleri ve EGF, insülin ve aldosteron seviyelerindeki değişiklikler, kan magnezyum seviyelerindeki değişkenliğe katkıda bulunabilir. 10 Sistem düzeyinde, magnezyum esas olarak üç organ tarafından düzenlenir: diyetle magnezyum emiliminin düzenlendiği bağırsak; magnezyumu hidroksilapatit olarak depolayan kemik; ve idrar magnezyum atılımını düzenleyen böbrek.10 Bu sistemler entegre ve yüksek düzeyde koordinelidir ve sırasıyla magnezyum alımı, değişimi ve atılımından sorumlu bağırsak-kemik-böbrek eksenini oluşturur. Bu dengedeki bozuklukların patofizyolojik sonuçları vardır.
Bağırsak-Kemik-Böbrek Ekseni ve Magnezyum Homeostazı
Magnezyum açısından zengin diyet kaynakları arasında tahıllar, fasulye, fındık ve yeşil sebzeler bulunur (magnezyum, klorofilin merkezi çekirdeğidir). Tüketilen toplam diyet magnezyumunun% 30 ila 40'ı bağırsakta emilir. 10 Absorpsiyonun çoğu, pasif bir süreç olan ve sıkı bağlantılar (hücreler arasındaki bariyeri oluşturan kompleksler) içeren paraselüler taşıma (hücreler arasında moleküllerin geçişi) yoluyla ince bağırsakta gerçekleşir. 29 Magnezyum emiliminin ince ayarı, kalın bağırsakta TRPM6 ve TRPM7'yi içeren hücre dışı mekanizmalarla gerçekleşir.21,30,31
Bağırsak TRPM7'nin genetik inaktivasyonu magnezyum, çinko ve kalsiyumda ciddi eksikliğe neden olur ve erken postnatal büyüme ve sağ kalımı imkanssızlaştırır .26,31 İntestinal magnezyum absorpsiyonu, diyetle alınan magnezyum, bağırsak lümen pH'ı, hormonlar (östrojen, insülin, EGF, FGF23 ve paratiroid hormonu [PTH]) ve bağırsak mikrobiyotyası gibi faktörlerden etkilenir.26,31-34 Böbrekte, nefron tarafından magnezyum geri emilimi, paraselüler ve transselüler yollar tarafından kolaylaştırılır.33 Çoğu iyonun (örneğin, sodyum ve kalsiyum) aksine, proksimal tübülde sadece küçük bir miktar (% 20) magnezyum yeniden emilirken, çoğu magnezyum (% 70) Henle halkasının kalın yükselen uzvu tarafından alınır.10 Proksimal tübülde ve Henle döngüsünün kalın yükselen uzuvlarında, magnezyum geri emilimi, esas olarak konsantrasyon gradyanları ve membran potansiyeli tarafından yönlendirilen paraselseldir. Claudins 16 ve 19, Henle döngüsünün kalın yükselen uzuvlarındaki magnezyum gözeneklerini oluştururken, claudin 10b, paraselüler taşımayı yönlendiren lümen-pozitif transepitelyal voltajına katkıda bulunur.29 Distal kıvrımlı tübül boyunca, magnezyumun transselüler yeniden emiliminin ince ayarına (%5 ila 10) apikal TRPM6 ve TRPM7 aracılık eder, bu da nihai idrar magnezyum atılımını belirler.33,35 Magnezyum kemiğin önemli bir bileşenidir - vücuttaki toplam magnezyumun% 60'ı bu bölmede depolanır. Kemikteki değiştirilebilir magnezyum, fizyolojik plazma konsantrasyonlarını korumak için dinamik bir rezervuar sağlar. 10 Ayrıca osteoblastların ve osteoklastların aktivasyonunu etkileyerek kemik oluşumunun biyolojik sürecine katkıda bulunur. 36 Yüksek magnezyum alımı, kemik mineral içeriğinin artmasına neden olur. Hipomagnezemi genel popülasyonun %3 ila 10'unda bulunur, ancak prevalansı tip 2 diyabetli kişilerde (%10 ila 30) ve hastanede yatan hastalarda (%10 ila 60), özellikle yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) olanlarda (%>65) artmaktadır. 43 Çeşitli kohortlardan elde edilen veriler, hipomagnezeminin herhangi bir nedenden dolayı yüksek ölüm ve kardiyovasküler nedenlerden ölüm riski ile ilişkili olduğunu göstermektedir.43,44
Hipomagnezeminin Klinik Spektrumu
Hipomagnezemi, yetersiz diyet alımı, artmış gastrointestinal kayıp, azalmış böbrek geri emiliminden veya magnezyumun hücre dışından hücre içi boşluğa yeniden dağıtılmasından kaynaklanabilir. Hipomagnezemi hastaları genellikle uyuşukluk, kas krampları veya kas güçsüzlüğü gibi spesifik olmayan semptomlar gösterirler.42 Hipomagnezemi genellikle hipokalsemi, hipokalemi ve metabolik alkaloz dahil olmak üzere diğer elektrolit bozuklukları ile ilişkilidir. Sonuç olarak, hipomagnezemi varlığı, özellikle serum magnezyum seviyesi çoğu klinik ortamda rutin olarak ölçülmediği için göz ardı edilebilir. Sadece şiddetli hipomagnezemi vakalarında (serum magnezyum seviyesi, desilitre başına <1.2 mg [litre başına 0.5 mmol]) nöromüsküler irritabilite (karpopedal spazm, nöbetler ve titreme), kardiyovasküler anormallikler (aritmiler ve vazokonstriksiyon) ve metabolik bozukluklar (insülin direnci ve kondrokalsinoz) gibi semptomlar belirginleşir.45 Magnezyumun klinik önemi, düşük serum magnezyum düzeylerinin, özellikle eşzamanlı hipokalemi ile ilişkili olduğu durumlarda gösterilmiştir, hastaneye yatış insidansının artması ve mortalitenin artması ile ilişkili olduğuna dair bulgularla vurgulanmaktadır.46 Klinik açıdan önemli olan, vücuttaki magnezyumun %1'inden daha azının plazmada bulunmasıdır ve bu nedenle plazma magnezyumu, dokulardaki toplam içeriğin güvenilir bir belirteci değildir.47 Metabolik ünitelerde yapılan kontrollü çalışmalar, serum magnezyum konsantrasyonu normal olsa bile, hücre içi depoların tükenebileceğini göstermiştir.47 Bu nedenle, diyetle magnezyum alımı ve idrar kaybı dikkate alınmadan tek başına kan magnezyum seviyelerinin kullanılması, muhtemelen klinikte magnezyum eksikliğini hafife almaktadır.48
Hipokalsemi, hipokalemi ve hipomagnezemi
Hipomagnezemili hastalarda hipokalemi yaygındır. 49 Refrakter potasyum eksikliği genellikle magnezyum tükenmesi ile bağlantılıdır ve ancak magnezyum eksikliği normale döndükten sonra düzeltilir.50 Magnezyum eksikliği, toplama kanalında potasyum sekresyonunu teşvik ederek böbrek potasyum kaybını artırır. . Azalan hücre içi magnezyum seviyeleri Na+–K+–ATPaz pompa aktivitesini inhibe eder 51 ve renal dış medüller potasyum (ROMK) kanallarının açılmasını arttırır, 50,52 renal potasyum kaybına yol açar. Magnezyum ve potasyum arasındaki etkileşim, sodyum geri emilimini destekleyen Na+–Cl− kotransporterinin (NCC) aktivasyonunu da içerir. 52,53 Magnezyum eksikliği, nöronal öncü hücre gelişimsel olarak aşağı regüle edilmiş 4-2 (NEDD4-2) adı verilen bir E3 ubikitin protein ligaz yoluyla NCC'nin bolluğunu azaltır ve hipokalemi ile NCC aktivasyonunu önler.54 Sürekli NCC aşağı regülasyonu, hipomagnezemi durumları sırasında distal Na+ iletimini artırarak kaliürezis ve hipokalemiyi teşvik eder. Hipokalsemi de sıklıkla hipomagnezemi ile bağlantılıdır. 18,33 Magnezyum eksikliği PTH salınımını baskılar ve PTH'ye karşı böbrek duyarlılığını azaltır.55 Azalan PTH seviyesi, kalsiyum, kalsiüri ve sekonder hipokalseminin renal geri emiliminin azalmasına yol açar. . Hipomagnezemiye bağlı hipoparatiroidizmden kaynaklanan hipokalsemi, magnezyum konsantrasyonu normale dönene kadar düzeltmeye dirençlidir.55
İlaca Bağlı Hipomagnezemi
Antibiyotikler, diüretikler, biyolojik ajanlar, immünosupresanlar, protonpompa inhibitörleri (PPI'ler) ve kemoterapiler gibi birçok ilaç sınıfı magnezyum kaybına ve hipomagnezemiye neden olabilir.56 PPI'ların uzun süreli kullanımı, bunları alan hastaların yaklaşık% 20'sinde magnezyum eksikliğine neden olur ve bu etkiler doza bağımlıdır. 57,58 PPI'lar bağırsak magnezyum alımını azaltır, bu etki luminal pH ve bağırsak mikrobiyomundaki değişikliklerle ilişkilidir.58 Sadece bazı hastaların PPI'ye bağlı hipomagnezemiye yatkın olmasının nedenleri, PPI tedavisinin dozu ve süresi, diyetle magnezyum alımı, diğer magnezyum kaybeden ilaçlarla birlikte tedavi ve bağırsak mikrobiyom florası ile ilgili olabilir. Oral inülinin, PPI'ye bağlı hipomagnezemi hastalarında gastrointestinal emilimi artırarak serum magnezyum düzeylerini iyileştirdiği bildirilmiştir.59 İlaca bağlı hipomagnezemi vakalarının çoğu renal magnezyum kaybı ile açıklanmaktadır. Kalsinörin inhibitörleri, sisplatin, EGF reseptörü (EGFR) antagonistleri (ör., setuksimab ve erlotinib) ve rapamisin inhibitörlerini alan hastaların% 20 ila 40'ında, distal kıvrımlı tübülde azalmış TRPM6 ve TRPM7 aktivitesi olur, buda hipomagnezemiye neden olur.59,60.
Hipomagnezeminin İlaç Dışı Nedenleri
Hipomagnezemi, kronik alkol kullanım bozukluğu ile ilişkili en yaygın elektrolit anormalliğidir.61 Altta yatan mekanizmalar arasında yetersiz beslenen kişilerde magnezyum alımının azalması, gastrointestinal kaybın artması ve alkolün neden olduğu renal tübüler hasara bağlı magnezüri yer alır.61 Alkol kullanım bozukluğu olan kişilerde hipomagnezemi varlığı genellikle karaciğer fonksiyon bozukluğu ve karaciğer hastalığının daha kötü prognozu ile ilişkilidir. Hipomagnezemi, tip 2 diabetes mellituslu hastalarda yaygın olarak görülür.44,62 Renal magnezyum kaybı ve kanda artan albümin bağlanması muhtemelen hipomagnezeminin nedenleridir. İnsülin, distal kıvrımlı tübülde TRPM6 aktivitesini aktive eder.34,62 Sonuç olarak, insülin direnci renal magnezyum geri emiliminin azalmasına ve magnezürinin artmasına neden olur. Anormal magnezyum homeostazı yine kardiyovasküler hastalıklarla ilişkilidir.44,63 Kalpte hipomagnezemi, atriyal fibrilasyon, torsades de pointes ve uzun QT sendromu dahil olmak üzere elektriksel irritabilite ve aritmilere yatkınlık sağlar.10 Vasküler sistemde, düşük magnezyum seviyeleri, endotel disfonksiyonu ve hipertansiyonun karakteristik özellikleri olan vasküler kasılma, artmış vasküler tonus ve vasküler fibroz ile ilişkilidir.63,64 Bu vasküler etkiler, TRPM7 aktivitesindeki değişiklikleri ve vasküler hücrelerde bozulmuş magnezyum akışına sebep olur, bu özellik ve özellikle hiperaldosteronizmde daha belirgindir.65 Preeklampsi ve eklampsi, anormal trofoblast invazyonu, endotel disfonksiyonu ve vasküler inflamasyon ile karakterize hipertansif gebelik hastalıklarıdır. Serum magnezyum düzeyleri her iki durumda da normal veya düşük olabilir.66 Preeklampsi ve eklampsinin nedenleri bilinmemekle birlikte, intravenöz magnezyum tedavisi faydalıdır ve komplikasyonları önler veya azaltır. Magnezyumun koruyucu etkileri, kalsiyum kanal blokajı ve vazodilatasyona bağlanmıştır.67 Bununla birlikte, fms benzeri tirozin kinaz1 ve endoglin seviyelerinin azalması, oksidatif stresin azalması, beyin NMDA reseptörlerinin inhibisyonu, proinflamatuar mediatörlerin üretiminin azalması ve TRPM6 ve TRPM7'nin aşağı regülasyonu dahil olmak üzere diğer faktörler de dahil edilmiştir.67 Claudin 16'ya karşı otoantikorlar, hipomagnezemi, hipokalsemi ve tubulointerstisyel nefropatinin yeni bir nedeni olarak tanımlanmıştır. 68 Bu bulgu, otoimmünitenin hipomagnezeminin yeni bir nedeni olabileceğini düşündürmektedir.
Kalıtsal Hipomagnezemi
Magnezyum taşıma yollarını kodlayan genlerdeki patojenik varyantların ve bunların düzenleyicilerinin tanımlanmasının ardından, hastaların yaklaşık% 80'inde ailesel hipomagnezeminin genetik olabileceği varsayılmıştır. Hipomagnezeminin genetik temelli nedenlerinin çoğu, distal kıvrımlı tübüldeki magnezyum geri emilimini etkiler.10,33 TRPM6 ve TRPM7 alt birimlerindeki mutasyonlar HSH'ye yol açar.18,69 Bu tür hastalarda hipokalsemi, paratiroid bezinde PTH sekresyonunu bozan, düşük hücre içi magnezyum seviyelerinin neden olduğu hipoparatiroidizm ile açıklanır.18,33 EGF ve EGFR'deki patojenik varyantlar, TRPM6 aktivitesinin azalması nedeniyle hipomagnezemi ve renal magnezyum kaybına neden olur.10,60 CNNM2'deki patojenik varyantlar hipomagnezemi, epilepsi nöbetleri ve bilişsel yetersizliğe neden olur.70 CNNM2, distal kıvrımlı tübülde eksprese edilir ve moleküler mekanizma belirsiz olmasına rağmen, bazolateral magnezyum ekstrüzyonunu düzenler.17,33,70 Gitelman sendromu esas olarak NCC'deki mutasyonların neden olduğu bir sodyum erimesi bozukluğudur.33,54,71 Bununla birlikte, Gitelman sendromlu hastalar hipomagnezemi, hipokalemi ve metabolik alkaloz ile başvururlar. Bu sendromda hipomagnezeminin nedeni belirsizdir, ancak klinik öncesi veriler, NCC kusurlu olduğunda ortaya çıkan distal kıvrımlı tübül atrofisinin azalmış magnezyum geri emilimini açıklayabileceğini göstermektedir.54,71 İzolösin ve fenilalanin için mitokondriyal transfer RNA'larındaki (MT-TI ve MT-TF) patojenik varyantlar, hipomagnezemi ile Gitelman sendromu benzeri bir fenotip ile ilişkilidir.33,72 Bu mutasyonlar, mitokondriyal elektron taşıma zinciri kompleksi 4'ün aktivitesinin azalması ile ilişkilidir. Sonuç olarak, bozulmuş hücresel ATP üretimi, bazolateral Na+–K+–ATPaz aktivitesini azaltabilir ve NCC'yi inhibe edebilir. NCC aktivitesi, hücre içi N-terminal alanının fosforilasyonu ile düzenlenir. Potasyum anahtarı adı verilen bir mekanizma, düşük hücre dışı potasyumun bazolateral membranın hiperpolarizasyonuna ve NCC'nin aktivasyonuna nasıl yol açtığını açıklayabilir.3,33 Bazolateral potasyum kanalını (KCNJ10 ve KCNJ16), klorür kanalını (CLCNKB ve BSND) ve Na+–K+– ATPaz kompleksini (ATP1A1 ve FXYD2) kodlayan potasyum anahtar genlerindeki mutasyonlar, hipomagnezemi de dahil olmak üzere Gitelman sendromuna benzer bir fenotipe yol açar.33,73,74 Mutant HNF1B'li hastalar, böbrek malformasyonlarına, böbrek kistlerine ve genç yetişkin başlangıçlı diyabetine yatkındır (MODY5).74 Sıkı bağlantı proteinleri claudin 16 ve claudin 19'u kodlayan CLDN16 ve CLDN19'daki mutasyonlar ailesel hipomagnezemi, hiperkalsiüri ve nefrokalsinoz ile sonuçlanır.29,75,76 Claudin 16 ve 19, Henle döngüsünün kalın yükselen uzuvlarında kalsiyum ve magnezyumun paraselüler yeniden emilimine izin veren katyon seçici bir gözenek oluşturur.10,29 Klinik olarak, CLDN19'da patojenik varyantlar taşıyan hastalar, oküler defektlerin varlığı ile CLDN16'da varyantları olanlardan ayırt edilir.75 Henle döngüsünün kalın yükselen uzuvlarında paraselüler iki değerlikli katyon taşınmasının ana düzenleyicileri PTH ve kalsiyum algılayıcı reseptördür. RAS ile ilişkili GTP bağlanma D'deki (RRAGD) patojenik varyantlar, hiperkalsiüri ile ailesel hipomagnezemi ve dilate kardiyomiyopati ile birlikte nefrokalsinoz (FHHNC) fenotipini anımsatan bir böbrek tubulopati fenotipinin nedeni olarak tanımlanmıştır.77
Hipomagnezeminin Değerlendirilmesi
Klinikte total serum magnezyum ölçümü, klinikte magnezyum durumunu belirlemek için standart yaklaşımdır. Magnezyum durumundaki tipik değişikliklerin hızlı bir şekilde değerlendirilmesini sağlar, ancak magnezyumun toplam vücut içeriğini bu ölçü yanlış değerlendire bilir.42,47,48
Serum magnezyum değeri, magnezyum durumundaki kısa vadeli değişikliklerin hızlı bir şekilde değerlendirilmesini sağlar, ancak magnezyumun toplam vücut içeriğini hafife alabilir.42,47,48 Endojen faktörler (hipoalbüminemi) ve eksojen faktörler (hemolize örnekler ve numune tüpü antikoagülanları [örneğin, EDTA]) magnezyum ölçümlerini etkileyebilir ve kan sonuçları yorumlanırken dikkate alınması gerekir. Serum iyonize magnezyum seviyesi de ölçülebilir, ancak klinik yararlılığı belirsizdir. Hipomagnezemi tanısı konduğunda, nedeni genellikle hastanın öyküsünden anlaşılır.Bununla birlikte, altta yatan net bir neden yoksa, 24 saatlik magnezyum idrar atılımı, magnezyumun fraksiyonel atılımı ve magnezyum yükleme testi gibi spesifik tanı yaklaşımlarının kullanılmasıyla böbrek ve gastrointestinal magnezyum kayıpları arasında ayrım yapmak önemlidir.42,47,48
Magnezyum Replasmanı
Magnezyum replasmanının fizibilitesi, hipomagnezemiyi yönetmenin temelidir. Yine de, hipomagnezemi için net bir tedavi kılavuzu yoktur; Bu nedenle, yaklaşımlar büyük ölçüde klinik belirtilerin varlığına ve ciddiyetine bağlıdır. Hafif hipomagnezemi oral takviyelerle yönetilir. Birçok magnezyum preparatı mevcuttur ve değişken emilim oranlarına sahiptirler. En etkili şekilde emilen formlar, inorganik tuzlardan (magnezyum klorür, karbonat ve oksit) ziyade organik tuzlardır (magnezyum sitrat, aspartat, glisinat, glukonat ve laktat). 78 Bununla birlikte, oral magnezyum takviyesinin yaygın bir yan etkisi, oral replasman için bir zorluk teşkil eden ishaldir. Dirençli vakalarda adjuvan ilaç tedavileri gerekebilir. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda epitelyal sodyum kanalının amilorid veya triamteren ile farmakolojik inhibisyonu serum magnezyum düzeylerini artırır.10,42 Diğer potansiyel stratejiler arasında, özellikle diyabetli hastalarda serum magnezyum düzeylerini artıran sodyum-glukoz kotransporter tip 2,79 inhibitörleri bulunur. Bu etkilerin altında yatan mekanizmalar belirsizdir, ancak azalmış glomerüler filtrasyon ve artmış renal tübüler reabsorpsiyon etkili olabilir. Parenteral tedavi, kısa barsak sendromu olanlar, tetani veya nöbet geçirenler, hemodinamik olarak stabil olmayan aritmisi olan veya hipokalemi ve hipokalsemi ile ilişkili hipomagnezemisi oral tedaviye dirençli olan hastalarda endikedir.42 PPI’ların neden olduğu hipomagnezemi, bağırsak mikrobiyotasında değişikliklerden kaynaklanan bir mekanizmaya bağlı ise oral inüline olumlu yanıt verir.58,59
Terapötik Ajan Olarak Magnezyum
Magnezyumun etkili olduğu birçok klinik durum olduğu bilinmesine rağmen, magnezyumun klinikte sadece birkaç tıbbi durumda tercih edilir. Bunlar arasında torsades de pointes, akut astım alevlenmeleri ve preeklampsi veya eklampsi bulunur. Beta-blokerlere dirençli torsades de pointes hastaları magnezyum ile tedavi edilmelidir. Yoğun tedaviye yetersiz yanıt verilen şiddetli astım alevlenmelerinde klinik kılavuzlar intravenöz magnezyum sülfat önermektedir.42 Nebulize magnezyum sülfat, inhale β2-agonistlere ve ipratropium bromüre eklendiğinde akciğer fonksiyonu için ek fayda sağlayabilir ve hastaneye yatışları azaltabilir veya kısaltabilir. Magnezyumun astımdaki yararlı etkileri muhtemelen bronşiyal düz kasta kalsiyum kanal blokajından kaynaklanır ve bu etki bronkodilatasyon sağlar. 80 Gebelikte hipertansiyon tedavisine ilişkin uluslararası klinik kılavuzlara göre, eklampsili kadınlar nöbetleri önlemek için magnezyum sülfat almalıdır.81 Proteinüri ve şiddetli hipertansiyonu olan veya nörolojik belirti ve semptomları olan hipertansiyonu olan preeklampsili kadınlar, eklampsiyi önlemek için magnezyum sülfat ile tedavi edilmelidir.81 Birçok klinik bozuklukların magnezyum sülfata duyarlı olacağı düşünülmesine rağmen, magnezyumun klinik faydaya aracılık ettiği kesin mekanizmalar ile gösterilememiştir.
Sonuçlar
Magnezyum, klinik tıpta hayati önem taşıyan ancak genellikle tam olarak anlaşılamamış bir elektrolittir. Genellikle rutin elektrolit taramasının bir parçası olarak ölçülmez. Hipomagnezemi genellikle asemptomatiktir. Vücut magnezyum homeostazını düzenleyen kesin mekanizmalar hala tam olarak tanımlanmamış olsa da, renal magnezyum yolaklarının anlaşılmasında ilerlemeler olmuştur. Bu anlayış, büyük ölçüde, nadir görülen kalıtsal hipomagnezemi formlarına neden olan yeni genleri tanımlayan gen tarama panellerine ve tüm ekzom dizilimine atfedilebilir. Birçok ilaç hipomagnezemiye neden olur. Hipomagnezemi hastanede yatan hastalarda yaygındır ve uzun süreli yoğun bakım kalış süresi için bir risk faktörüdür. Hipomagnezemi, organik tuz preparatı şeklinde magnezyum replasman tedavisi ile düzeltilmelidir. Magnezyum ve sağlık ve hastalıktaki düzenlemesi hakkında öğrenilecek çok şey olmasına rağmen, bu alanda bilgilerimiz artmış ve klinisyenler klinik tıpta magnezyumun önemine daha fazla önem vermeye başlamışlardır.
Referanslar;
1. Gumz ML, Rabinowitz L, Wingo CS. An integrated view of potassium homeostasis. N Engl J Med 2015; 373: 60-72.
2. Palmer BF, Clegg DJ. Electrolyte and acid-base disturbances in patients with diabetes mellitus. N Engl J Med 2015; 373: 548-59.
3. Ellison DH, Welling P. Insights into salt handling and blood pressure. N Engl J Med 2021; 385: 1981-93.
4. Geiderman JM, Goodman SL, Cohen DB. Magnesium — the forgotten electrolyte. JACEP 1979; 8: 204-8.
5. Iseri LT, French JH. Magnesium: nature’s physiologic calcium blocker. Am Heart J 1984; 108: 188-93.
6. Murphy E. Mysteries of magnesium homeostasis. Circ Res 2000; 86: 245-8.
7. Franken GAC, Huynen MA, Martínez- Cruz LA, Bindels RJM, de Baaij JHF. Structural and functional comparison of magnesium transporters throughout evolution. Cell Mol Life Sci 2022; 79: 418-23.
8. William JH, Richards K, Danziger J. Magnesium and drugs commonly used in chronic kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis 2018; 25: 267-73.
9. Kleczkowski LA, Igamberdiev AU. Magnesium and cell energetics: at the junction of metabolism of adenylate and non-adenylate nucleotides. J Plant Physiol 2023; 280: 153901.
10. de Baaij JH, Hoenderop JGJ, Bindels RJM. Magnesium in man: implications for health and disease. Physiol Rev 2015; 95: 1-46.
11. Zou ZG, Rios FJ, Montezano AC, Touyz RM. TRPM7, magnesium, and signaling. Int J Mol Sci 2019; 20: 1877-81.
12. Feeney KA, Hansen LL, Putker M, et al. Daily magnesium fluxes regulate cellular timekeeping and energy balance. Nature 2016; 532: 375-9.
13. Tur J, Chapalamadagu KC, Manickam R, Cheng F, Tipparaju SM. Deletion of Kvβ2 (AKR6) attenuates isoproterenol induced cardiac injury with links to solute carrier transporter SLC41a3 and circadian clock genes. Metabolites 2021; 11: 201.
14. Stangherlin A, O’Neill JS. Signal transduction: magnesium manifests as a second messenger. Curr Biol 2018; 28:
R1403-R1405.
15. Beary ME, Conway EJ. Active transport of magnesium. Nature 1956; 178: 1044.
16. Lunin VV, Dobrovetsky E, Khutoreskaya G, et al. Crystal structure of the CorA Mg2+ transporter. Nature 2006; 440: 833-7.
17. Bai Z, Feng J, Franken GAC, et al. CNNM proteins selectively bind to the TRPM7 channel to stimulate divalent cation entry into cells. PLoS Biol 2021; 19(12): e3001496.
18. Schlingmann KP, Weber S, Peters M, et al. Hypomagnesemia with secondary hypocalcemia is caused by mutations in TRPM6, a new member of the TRPM gene family. Nat Genet 2002; 31: 166-70.
19. Nadler MJ, Hermosura MC, Inabe K, et al. LTRPC7 is a Mg.ATP-regulated divalent cation channel required for cell viability. Nature 2001; 411: 590-5.
20. Schmitz C, Perraud A-L, Johnson CO, et al. Regulation of vertebrate cellular Mg2+ homeostasis by TRPM7. Cell 2003; 114: 191-200.
21. Chubanov V, Ferioli S, Wisnowsky A, et al. Epithelial magnesium transport by TRPM6 is essential for prenatal development and adult survival. Elife 2016; 5: e20914.
22. Woudenberg-Vrenken TE, Sukinta A, van der Kemp AW, Bindels RJM, Hoenderop JGJ. Transient receptor potential melastatin 6 knockout mice are lethal whereas heterozygous deletion results in mild hypomagnesemia. Nephron Physiol 2011; 117: 11-9.
23. Ryazanova LV, Rondon LJ, Zierler S, et al. TRPM7 is essential for Mg(2+) homeostasis in mammals. Nat Commun 2010; 1: 109-13.
24. Nie M, Bal MS, Liu J, et al. Uromodulin regulates renal magnesium homeostasis through the ion channel transient receptor potential melastatin 6 (TRPM6). J Biol Chem 2018; 293: 16488-502.
25. Suksridechacin N, Thongon N. Fibroblast growth factor-23 and parathyroid hormone suppress small intestinal magnesium absorption. Physiol Rep 2022; 10(7): e15247.
26. Zou ZG, Rios FJ, Neves KB, et al. Epidermal growth factor signaling through transient receptor potential melastatin 7 cation channel regulates vascular smooth muscle cell function. Clin Sci (Lond) 2020; 134: 2019-35.
27. Matsuda-Lennikov M, Biancalana M, Zou J, et al. Magnesium transporter 1 (MAGT1) deficiency causes selective defects in N-linked glycosylation and expression of immune-response genes. J Biol Chem 2019; 294: 13638-56.
28. Kurstjens S, de Baaij JHF, Overmars- Bos C, et al. Increased NEFA levels reduce blood Mg2+ in hypertriacylglycerolaemic states via direct binding of NEFA to Mg2. Diabetologia 2019; 62: 311-21.
29. Houillier P, Lievre L, Hureaux M, Prot- Bertoye C. Mechanisms of paracellular transport of magnesium in intestinal and renal epithelia. Ann N Y Acad Sci 2023; 1521: 14-31.
30. Luongo F, Pietropaolo G, Gautier M, et al. TRPM6 is essential for magnesium uptake and epithelial cell function in the colon. Nutrients 2018; 10: 784.
31. Mittermeier L, Demirkhanyan L, Stadlbauer B, et al. TRPM7 is the central gatekeeper of intestinal mineral absorption essential for postnatal survival. Proc Natl Acad Sci U S A 2019; 116: 4706-15.
32. Del Chierico F, Trapani V, Petito V, et al. Dietary magnesium alleviates experimental murine colitis through modulation of gut microbiota. Nutrients 2021; 13: 4188.
33. de Baaij JHF. Magnesium reabsorption in the kidney. Am J Physiol Renal Physiol 2023; 324: F227-F244.
34. Nair AV, Hocher B, Verkaart S, et al. Loss of insulin-induced activation of TRPM6 magnesium channels results in impaired glucose tolerance during pregnancy. Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109: 11324-9.
35. Voets T, Nilius B, Hoefs S, et al. TRPM6 forms the Mg2+ influx channel involved in intestinal and renal Mg2+ absorption. J Biol Chem 2004; 279: 19-25.
36. Mammoli F, Castiglioni S, Parenti S, et al. Magnesium is a key regulator of the balance between osteoclast and osteoblast differentiation in the presence of vitamin D3. Int J Mol Sci 2019; 20: 385.
37. Orchard TS, Larson JC, Alghothani N, et al. Magnesium intake, bone mineral density, and fractures: results from the Women’s Health Initiative Observational Study. Am J Clin Nutr 2014; 99: 926-33.
