Son yıllarda inme geçiren PFO’lu hastalarda cihaz takılarak ikincil koruma tartışmalı bir konu haline gelmiştir.

Antiplatelet veya antikoagilan ilaçlar ile sadece ilaç tedavisi mi yapalım, yoksa cihaz veya cerrahi PFO kapama yoluna mı ? Gidelim ?

Sağlıklı toplumun % 25’inde PFO var. Serebrovasküler olay sonrası PFO kapatması parodoks emboliyi önler. Ancak işlemin komplikasyonları kişiyi SVO yönünden başka riskler altına sokar mı? tartışmalı bir konu ancak son zamanlardaki randomize çalışmalar daha sağlıklı karar almamızı sağlıyor.

Randomize çalışmalardan bahsetmeye başlamadan önce tüm bu çalışmalara alınan hastaların 60 yaş altı olduğunu belirtmek isterim. 2012 yılında yayınlanan CLOSURE  I çalışması SVO sonrası PFO kapatmanın başarısı üzerinde hayal kırıklığı yaşattı. Tekrarlayan inme istatiksel olarak daha az değildi ve işleme bağlı komplikasyonlar fazlaydı. Ayrıca PFO cihazı takarak SVO ya sebep olacak başka bir komplikasyonun ortaya çıkabileceği görüldü. Hastalarda yeni AF gelişebiliyordu. Bu çalışmanın talihsizliği STAR flex cihazı kullanılması gibi görülüyor. Bir süre sonra cihaz değiştirildi, cihaza bağlı komplikasyonlar fazla idi.

PC  çalışmasında AMPLATZER cihazı kullanıldı, işlem komplikasyonları fazla değildi, Atrial fibrilasyon oluyordu ama ciddi AF denilecek uzun süreli, kendiliğinden düzelmeyen AF  istatiksel olarak anlamlı değildi. Yani bu cihaz ile işlem güvenliydi ama SVO engellenmesinde istatiksel olarak belirgin fayda sağlanamadı.

Respect çalışması aynı yıllarda sonlanan yine Amplatzer cihazı ile yapılan bir çalışmaydı. Sonlanım 25 primer olay olunca denilmişti. 2,9 yıllık takipte çalışma sonlanmış oldu ve istatiksel olarak SVO engellemede PFO cihazı etkin değildi. Ancak yıllara bakıldığında zaman geçtikçe yarar artıyor gibi gözüküyordu. Alt guruplara bakınca özellikle iki gurupta fayda sağlanırken bir gurupta fayda sağlanamıyordu. Atrial septal anevrizma var ise ve shunt büyüklüğü fazla ise bu guruplar belirgin fayda görüyordu, eğer SVO da etken küçük derin damarlar ise (Laküner enfarkt) bunlar fayda görmüyorlardı.

Bununu üzerine respect çalışması takibi 5.9 yıla uzatıldı. İlk olarak uzun dönemde AF fazla değildi. Tekrarlayan SVO da fark yoktu ancak inme sebepleri etkin olarak ASCOD ve TOAST sınıflarına göre kriptojenik inme tanısı konulan hastalarda ikincil inmeler belirgin olarak daha azdı.

Atrial septal anevrizma ve shunt çapı fazla ise yarar devam etti, laküner enfarlarda PFO kapamanın faydası yoktu. Bir durum daha dikkat çekti, antikoagilan alan hastalarda PFO kapaması üstün değildi

Sonraki çalışmalarda daha seçilmiş hastalar alındı, REDUCE çalışmasında hastaların % 81 ‘i geniş şantlı hastalardı, Laküner enfartlar özellikle dışlandı. PFO bu hastalarda SVO belirgin azalttı. Burada Gore Cardiyoform septal ocluder kullanıldı.

AF istatiksel olarak fazlaydı ama ciddi AF denilen gurup anlamlı değildi. AF % 80’i  ilk 45 gün içinde olup  %60 2 haftada sonlanmıştı, AF li hastalardan sadece % 1 i SVO geçirmiş

Close çalışması off label cihazlar ile yapıldı

Hastaların yaklaşık % 70 inde büyük shunt vardı, %25 hem büyük shunt, hemde anevrizma vardı. PFO kapama cihazı gurubu hastalarının hiçbirinde tekrarlayan SVO olmadı.

DEFENSE PFO çalışmasında anevrizma ve PFO açıklığı açısından kriterler belirlendi

Bu kriterlerle alına hastalarda belirgin fayda vardı

İlaç tedavisi gören hastaların % 12 sinde tekrarlayan SVO varken, PFO gurubunda hiçbir hastada SVO olmadı, belirgin fayda olması üzerine çalışma erken sonlandırıldı.

Sağdan sola shunt olan 60 yaş altı kriptojenik inmeli hastalarda PFO kapatma cihazı, tek başına antiplatelet tedaviye oranla tekrarlayan inmeleri engellemede daha etkilidir. Tekrarlayan inme PFO cihazı ile yaklaşık % 60 azaltılmıştır. 30 PFO kapatılması 1 tekrarlayan SVO engeller. Sağdan sola geniş shunt olanlar ve/veya birlikte atrial septal anevrizma olanlar. Kapamadan en fazla yarar görenlerdir.

İlk çalışmalar ve STARFLEX cihazı ile görülen problemler FDA onayını geciktirmiştir.

2017 yılında Amplatzer ve 2018 yılında Cardioform septal oklüder FDA onayı almıştır.

Kriptojenik inme; Yapılan araştırmalar ile potansiyel inme sebepleri dışlanırsa inmeye verilen isimdir. Standart taramalarda ihtimali (Probable) nedenler yok ise (Kardiyo embolizim, geniş arter aterosklerozu, küçük arter hastalığı ve diğer etiyolojiler, atrial fibrilasyon olmaması (EKG ve 24 saat holter)) tanı alır.

Standart Tarama ile kast edilen ; Hikaye ve Fizik muayene, beyin görüntüleme, damar görüntüleme, kardiyak değerlendirme; EKG, Holter, EKO,Lab; cbc, plt, Kalp enzimleri, PTZ

Kriptojenik inme ayırıcı tanısında TOAST sınıflaması önemli, özellikle geliştirilmiş formu

Nöroloğun değerlendirmesi önemli. Geniş damar atherosklerozunda infarkt sahası damar atheroskleroz alanına uyuyor mu?. İpsilateral ve unilateral kanlanma alanında enfarkt veya temporal farklı infarkt alanlarının damar dağılımına uyması gibi değerlendirmeler, nörolog tarafından yapılmalı.

Kardiyoaortik emboli; belirlenen bir sebep olmasa bile sol sağ ön veya hem ön hem posterior multiple akut enfarkt alanı olması emboli düşündürür. Küçük arter hastalığı ; Klasik laküner sendrom ayrımı yapılmalıdır.

Arter diseksiyonu, beyin ameliyatı, stentleme gibi özgül sebep sonrası SVO var ise kriptojenik tanısı dışlanır.

Elektronik ortamda program yönlendirmesi ile etiyoloji saptanabilir.

Kardiyolog için basit tarif düşünülür ise Standart inceleme sonrası proksimal arter darlığı, kardiyoemboli olmayan non-laküner inmeye kriptojenik inme denilir

Kriptojenik inme kriterleri  CT veya MRI ile tespit edilmiş non-laküner inme olması, İskemi alanını besleyen ekstrakranial veya intrakraniyal arterlerde % 50 veya daha fazla atherosklerotik darlık olmaması, kardiyo embolik inme açısından major bir kaynak bulunmaması, bunların dışında özgül inme sebebi belirlenmemesi şeklindedir.

Laküner infarkt tarif olarak küçük penetre serebral arterlerin (En geniş yerinde çapı CT ile ≤1.5 cm veya diffüzyon MRI ile ≤2.0 cm) dağılım alanlarında subkortikal infarkt olması olarak tarif edilebilir.

Kardiyo embolik inme açısından major bir kaynak bulunmaması gerekir. Aşağıdakilerden biri varsa embolik kaynak var demektir.

Permenant, paroksismal AF, sustained atrial flutter, intrakardiak trombus,  protez kalp kapakçığı, atrial miksoma veya diğer kardiak tümörler, mitral darlık, yeni MI (4 hafta içinde), EF< % 30, valvular vejetasyon veya infektif endokarditdir.

Bunların dışında özgül inme sebebi belirlenmesi, arterit,diseksiyon, migren, vazospazm, ilaç bağımlılığı sayıla bilir.

O zaman bu hastalara yaklaşım nasıl olmalıdır ? Şemada görüldüğü gibi ilk önce inme sebebi araştırılmalıdır. Kriptojenik inme olduğu belirlenmelidir. Atrial fibrilasyon, diğer kardiyoemboli sebepleri, büyük arter atherosklerozu, küçük damar hastalığı (ör; Laküner enfarktüs yapan), pıhtılaşmaya yatkın hematolojik durumlar, saptanmış diğer iskemik inme nedenleri dışlanmış hastalar kriptojenik inmeli hastalardır. Hematolojik pıhtıya yatkınlık dışlanmalıdır çünki bu hastalar sürekli antikoagilan tedavi alacaklar ise PFO cihazı yerleştirilmesi gereksiz olacaktır.

Daha sonra PFO varmı bu araştırılmalıdır. Bu iki şekilde yapıla bilir .Eko'da (TTE veya TEE) ajite salin ile dinlenme, valsalva veya öksürük sırasında sağ atriyumda mevcut olan baloncukların sağdan sola şantla bir veya birkaçının sol atriuma geçip 3 atım boyunca kalması tanısal kabul edilir. İkinci yöntem transkranial doppler ultrasonografi; Periferal vene ajite salin enjekte edilir. Orta serebral arterde baloncuk görülmesi tanısal sayılır. Eğer hastada PFO yok ise antiplatelet tedavi uygundur. PFO var ise derin ven trombozu var mı bakılmalıdır. Derin ven trombozu veya venöz tromboemboli var ise antikoagilan tedavi verilecektir. Bu durumda PFO kapama faydası tartışılır. Özellikle provake edici sebebe bağlı  venöz tromboembolisi olanlar ve 3-12 ay süre ile limitli antikoagilan tedavi planlanan hastalarda PFO kapatılması antikoagilan tedavi bitene kadar ertelenir. Tekrarlayan DVT veya sebepsiz venöz trombozu olan sürekli antikoagilan tedavi alan hastalara PFO kapatılması önerilmez. Bu şartlar sağlandıktan sonra hastanın PFO su var ise hastanın yaşına göre bir yön çizilmelidir.

Daha öncede bahsettiğim gibi, bugüne kadar yapılmış tüm çalışmalar 60 yaş altı hastaları çalışmaya dahil etmiştir. Bu sebepten dolayı 60 yaş üstü hastalara antiplatelet tedavi önerilir. Antiplatelet tedavi ile tekrarlayan SVO olmaz ise bu tedavi ile devam edilmelidir. Tekrarlayan SVO olur ise 60 yaş üstü hastalarda tekrar etiyoloji araştırılmalı SVO için başka spesifik neden varmı araştırılmalıdır. İnme sebebi yine kriptojenik olarak saptanır ise, AF olmamasına rağmen AF için risk faktörleri var ise, ki bunlar. Yüksek CHA2DS2-VASc skoru. Birçok vasküler alanda kortikal veya geniş subkortikal infarktların bulunması.Sol atriyal kardiyopaty bulguları (Sol atriyal dilatasyon, strain,azalmış boşalma fraksiyonu, sol atriyal appendiks büyüklüğü ve tek lob morfolojisi, EKG p dalga dispersiyonu ve sık atriyal prematüre atımlar). Olarak sayıla bilir. Hastalar antiplatelet yerine antikoagile edilmelidir. 18-60 yaş arasındaki hastalarda ise PFO kapama için uygun ve faydalı olacak ise ki bu hastalar sağdan sola şantın belirgin olduğu ve atrial septal anevrizması olan hastalardır. PFO kapatılması önerilir. Bu hastalarda SVO tekrarlar ise yine farklı bir SVO sebebi tekrar araştırılmalıdır. Sebep bulunamaz ise yine özellikle başta sayılan AF risk faktörleri var ise Antiplatelet yerine antikoagile edilmelidir.

Kanıtlar gösteriyor ki özellikle 60 yaş ve altındaki kriptojenik inmeli seçilmiş PFO hastalarda sadece antiplatelet tedavi yerine PFO kapanması ile verilen antiplatelet tedavi daha etkilidir.

Aynı zaman sağdan sola şant ne kadar fazla ise ve atrial septal anevrizma var ise bu fayda artmaktadır. Bu hastalara başka sebepler ile kardiyak cerrahi yapılacak ise perkütan yaklaşım yerine cerrahi yapılmalıdır. 

Kriptojenik inme geçiren 60 yaş üstü hastalarda ise antiplatelet tedavi PFO kapama veya antikoagilasyona göre daha avantajlı görünmemektedir. Akut ven trombozu, pulmoner emboli veya diğer venöz emboli atakları geçiren ve parodoks emboli yönünden kuvvetli şüphe bulunan hastalarda kısa süreli antikoagülasyon yapılacak ise bu yaş gurubuda PFO kapamasına aday olabilirler.

Bir örnek verecek olursak. 63 yaşında  1 ay önce iskemik inme geçiren erkek hasta, hipertansif, kamyon sürücüsü, sedenter yaşam sürüyor, sigara içmiyor, günde 2-3 bira tüketiyor. Annesi SVO komplikasyonları ile X olmuş. Hastamız inme sonrası 2 gün hospitalize edilmiş minimal defisitleri var. Diffüzyon MR da sağ parietal infarkt mevcut. CT anjiyo boyun ve kafa damarlarında stenoz, tıkanma veya disseksiyon yok. HbA1c; % 6,4,LDL; 167 mg/dL,HDL; 42 mg/dL,Cbc,elektrolitler, böb fonk, ptz normal. Yatış sırası monitör ve EKG aritmi yok. Transtorasik EKO. Grade 1 PFO, atrial septal anevrizma yok.  Alt ext doppler DVT yok. Kan basıncı 138/85 mm Hg , Nabız 70/dk, BMI; 32 bunun dışında fizik muayene normal. 30 günlük holter nadir prematüre atriyal vuru AF yok.

İki ayrı doktor tartışıyor. Peter C. Block şu şekilde yaklaşıyor. İlk çalışmalar belirgin fark göstermiyordu, çünkü kriptojenik inme sonrası tekrarlayan olay nadirdi. İyi çalışmalar için fazla sayıda hasta ve uzun takip gerekli idi. Çalışmalar 60 yaş altında; orta ciddi shunt olan ve/veya atrial anevrizma olan hastalarda en fazla yarar göstermişti. Bu örnekteki hasta 60 yaş biraz üstü, atrial septal anevrizma yok, PFO grade I şeklinde.  PFO gradeleme yanıltıcı olabilir ( 3 kardiak siklüs sonrası ≤5 microbubble grade I, 5 üstü grade II) REDUCE çalışmasında 3.2 yıllık takipte iskemik inme antiplatelet alanda % 5.4 PFO kapamalıda inme % 1.4. CLOSE çalışması 5.3 yıllık takipte antiplatelet alanda inme % 6, PFO kapamalıda hiç inme yok. CLOSE işlem sonrası ciddi komplikasyon yok. AF PFO kapamada %4.9, Antiplatelet alanda % 0.9. AF çoğu ilk 1 ayda oluyor ancak tekrarlamıyor ortalama 6 ay sonra anti koagülasyon bu hastalarda kesilmiş. Hastamız kamyon sürücüsü, alt ext trombüs olmaması, derin pelvik venlerde trombüs olmayacağı anlamına gelmez. Antikogülasyon çok uzun süreli olur. PFO cihazı ile kapama ve antiplatelet tedavinin faydalı olacağını araştırmacı düşünmüş.

Burada PFO shunt değerlendirmesinde göz önüne alınan faktörlerden bahsedecek olursak . Dinlenme veya valsalva manevrası ile 3 sistol sonrası (Rana et al) kalp sol tarafında Grade 1,  ≤ 5 baloncuk, Grade 2,  5-25 baloncuk, Grade 3  ≥25 baloncuk, Grade 4 , Boşluğun tamamen opasifiye olması olarak snıflanır. Atrial septal anevrizma ise septal orta noktadan septal doku 15 mm ayrılması veya 10 mm çıkıntı yapması olarak tarif edilir.

Bun karşılık Joseh P. Broderick aynı vaka tartışmasında. The Risk of Paradoxical Embolism (RoPE) skoru hesaplanmasını önermiş. Buna göre Skoru 5,  yani hastanın iki yıllık inme riskini %7 olarak hesaplamış. Kamyon şoföründe bu risk % 40-50 lere çıkabilir demiş.,2016 ya kadar PFO cihazı kullanımında belirgin fayda gösterilememişti  ancak2017 sonrası 3 çalışmada belirgin fayda gösterdi. Bu çalışmalara alınan hastalarda maksimum yaş 60. Ancak bu fayda antiplatelet tedaviye karşı gösterilmiş, antikoagilan ile karşılaştırmalı çalışma yok demiş. Respect çalışmasında antikoagilanlı bir grup var. PFO cihazının üsütünlüğü bu guruba karşı gösterilmemiş. CLOSE çalışmasında istatiksel olmasa bile antikoagilan PFO kapamaya göre daha iyi gözüküyor. CLOSE çalışması geniş şantlı ve atrial septal anevrizmalı hastaları almış, REDUCE bu şartlar sağlanamıyor ise fayda göstermemiş. Bu üç çalışma dada komplikasyon riski %5-%6; Komplikasyon çoğu AF. Bu hastada ben  PFO kapamam antikoagile ederim, 6 ay boyunca AF yönü sık moniterize ederim. AF veya tekrarlayan SVO olmaz ise antiplatellete geçerim demiş.

Rope Skor sisteminde skor 6 üstünde ise parodoksal emboli riski yüksek gibi görünüyor.

Ancak bu skor risklemeside yaşa bağımlı, yani tek başına yaşı kriter aldığımızda hatalı olmuyoruz. Ara yaşlarda bu skorlama işe yarıya bilir.

Ancak 2019 da ESC durum bildirir ortak karar açıklamış.Temel olarak bazı konulara değinmiş. Taramada transtorasik eko ve transkranial USG eşit saymış, bunlarda görüntü var ise transözafagial EKO önermiş

65 yaş üstü veya 55-64  yaş arası ve AF için yüksek risk faktörü var ise bu hastalara 6 ay loop recorder takılmasını önermiş.

PFO kapanmasına aşağıdaki faktörlere göre karar ver demiş ve bu kararda özellikle trans esophagial EKO önermiş. PFO morfolojisi, çapı ve tünel uzunluğu*,PFO ve aort kökü, vena kava, kapak ve  atrium serbest duvarları arası uzaklık ve konum uygunluğu ,atrial septal anevrizma, anevrizma hareketi ve diğer septal defektler yönünden septumun incelenmesi, Eustachian kapak* ve/veya chiari network* bulunuşu, Septum primum sekundum kalınlığı, valsava ve dinlenme sırasında renkli doppler ile geçişin gösterilmesi (*SVO riskini arttırır) karar vermede önemli faktörler olarak gösterilmiş.

Yine ESC de yaşı önemli bir faktör olarak önermiş, 18-65 yaş arası PFO kapama, daha ileri yaşlarda antiplatelet veya antikoagilan tedavi denilmiş.

Her çalışmada farklı belirtilen çiftli antiplatelet tedavi ve antiplatelet için öneri getirmiş. Çift antiplatelet tedavi 1-6 ay arası tek antiplatelet en az 5 yıl önerilmiş.

İşlem kolay bir işlem. Nörolog, kardiyolog ve damar cerrahi konsültasyonu ile karar verilmeli. Tecrübeli girişimsel ekip ve  EKO cu eşliğinde güvenli bir işlem

Diğer bazı PFO kapama uygulamaları var. Migrende fayda gösterilmemiş.

Pilot ve dalgıçlar gibi dekompresyon hastalığı riski olanlarda kapatıla bilir.

Platypnea-Orthodeoxia Sendromunda kapatmanın faydalı olduğunu gösteren vakalar mevcut.

Karaciğer nakli öncesi kapamanın parodoks emboliyi engellediği gösterilememiş.